Cuando llegaron los españoles encontraron dos grandes grupos alrededor de los ríos Cauca y Nechí: eran los nutabes y los tahamíes. Más al nororiente se localizaban los yamecíes y los guamocoes; y cerca al río Magdalena, los pantagoros, los coronados, los amaníes y aquellos que los conquistadores simplemente describieron como los de cabellos largos.

La economía de aquellos grupos indígenas se fundamentaba en la agricultura intensiva y la extracción de oro, además del comercio de intercambio de estos mismos productos.

Alonso de Ojeda fue el primero de los conquistadores europeos en llegar a territorio antioqueño. En 1509 entró por el golfo de Urabá con dos embarcaciones, una de las cuales encalló. La nave quedó inservible para navegar. Así que, con la madera de su estructura, los tripulantes levantaron el Fuerte de San Sebastián de Urabá, en un cerro ubicado a 2 km de donde hoy está el centro urbano de Necoclí. La otra embarcación siguió su ruta hasta el otro lado del golfo.

Diezmados por las enfermedades y los ataques de los indios de la zona, 14 meses después, los pocos sobrevivientes partieron hacia el otro costado del golfo y se unieron al grupo del que se habían separado. Fundaron allí, en tierras que hoy pertenecen al Chocó, a Santa María la Antigua del Darién, en 1510, que fue la primera población en unirse a la Iglesia católica y recibió Cédula Real, por lo que es considerada la primera ciudad de la América continental fundada por españoles.

El 4 de diciembre de 1541 fue fundada en un pequeño valle la ciudad de Antioquia, en un lugar poco adecuado, por estar rodeada de indios de guerra. Más tarde, en 1546, se fundó la villa de Santa Fe, a orillas del río Tonusco. Ya en 1559, la antigua ciudad de Antioquia, que quedaba a doce leguas de la villa de Santa Fe, había sido destruida por los indios. De ese proceso se fortaleció Santa Fe de Antioquia, que fue la capital de la provincia por casi tres siglos.

A finales del siglo XVI, también se establecieron las ciudades de Zaragoza y Cáceres, y ya a comienzos del siglo XVII, Guamocó. Era una provincia pequeña en términos jurisdiccionales, poco poblada, si se le compara con otras provincias de la actual Colombia, y caracterizada por la riqueza de sus yacimientos auríferos.

A finales del siglo XVII y durante el siglo XVIII, fueron creciendo en importancia otras villas, como Medellín, que había sido fundada en 1675, además de Marinilla y la ciudad de Rionegro. El 11 de agosto de 1813, Juan del Corral firmó el Acta de Independencia de Antioquia, con lo cual se desconocía de forma absoluta cualquier autoridad del rey de España sobre el territorio.

El crecimiento de la economía fundamentado en la producción cafetera y el desarrollo que supuso la entrada en funcionamiento del ferrocarril le dieron un impulso significativo a la región a finales del siglo XIX y comienzos del siglo XX.

En los últimos años, Medellín y Antioquia adquirieron gran importancia para el país, por su producción industrial, comercio y consolidación como centro de negocios.

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